石慧琳

革命性的医学研究技术

今天所讲的是一位日本科学家，叫山中伸弥，他在2006年开创了一种细胞技术，叫做诱导型多功能干细胞技术，简称为iPS细胞技术 (induced pluripotent stem cells, iPSCs，iPS细胞), 并在六年后的2012年获得了诺贝尔生理学或医学奖。相比于大多数二三十年后才获肯定的其他的获奖者，六年就获得诺贝尔奖的肯定，是极短的时间。因为一个技术或发现，被证明在实际应用中发挥巨大作用，需要时间的沉淀和积累。山中伸弥，仅仅六年就获得肯定，可见他的这一技术，一经出炉，就给医学研究带来多大震撼，真的是革命性的改变，世界各国的科学家们，立刻在实验室里广泛使用它进行医学研究，并取得显著成效。我与这项技术很有渊源。作博士后时，我的课题就是围绕着iPS细胞展开的，记得当时我就对这项技术感觉很神奇。

我的研究经历

我那时研究的课题有关癫痫，拿到病人的皮肤活检组织以后，进行细胞培养，得到了病人皮肤组织里的成纤维细胞，然后我将四个特定的胚胎干细胞基因转入这种成纤维细胞，从成年人体来的这种细胞，竟然回到了多功能干细胞的状态。简单来说，多功能干细胞就是早期的胚胎细胞，可以无限自我繁殖，而且有潜力发展成任何一种人体细胞组织。在此之前，从人体胚胎中取出的胚胎干细胞，已经在实验室里广泛使用，来发展出不同的组织。但它的缺点在于，从人体胚胎取材困难，而且基因信息没有病人的特异性。iPS细胞的魅力在于，它反其道而行，用成年人体中的成熟功能细胞，注入干细胞基因，使其回到原始的胚胎细胞状态，然后再发展成其他任何类型的细胞。每个人都可以用自己的人体组织，作出特定基因组的IPS细胞。这就大大方便了取材，而且保留了病人基因组信息，对于进行特定的药物筛选、细胞替换治疗、建立疾病模型有着巨大的作用。

我当时的研究是要看癫痫对病人神经和心脏组织的影响。现实中，我们是不可能直接从病人身上取得脑组织和心脏组织的。但我用癫痫病人的皮肤组织，得到诱导型多功能干细胞后，用一系列特定的处理，竟然得到神经细胞和跳动的心脏细胞，用来作疾病研究，真是不可思议！

身教重于言教

我是在2011年左右开始应用诱导型多功能干细胞 （iPS细胞）技术，来研究癫痫的，一年后，山中教授就获得了诺贝尔奖。那时，我读了一些关于他的文章，知道他原来是外科医生，后来转行作了医学研究。因为我也有过同样的经历，知道其中一定有故事，有一个转折点。

每次当山中教授讲到如何走上医学研究的道路时，总要提到他的父亲，一个对他影响至深的人。他是在父亲的建议下当医生的；也是因着与父亲的经历，使他下决心开了医生的职业，开始了医学研究的道路。每次当他提到父亲时，我们总能感受到，他心底深沉的爱，和一份对人的使命感。

在他成长的年月里，他的父亲在日本东大阪，经营着一家从祖父那里继承下来的，生产锯床零件的小工厂。那时的东⼤阪以众多技术精湛的中⼩型制造商而闻名。和该地区其他⼩工厂的⽼板一样，他的⽗亲也是一名工程师，设计新产品并亲手制作。山中教授后来回忆到父亲对他的影响时，说到，“回首童年，我现在才明⽩⽗亲对我产⽣了很⼤的影响。他没有强迫我做任何事情或告诉我要成为什么样的人，而是借着他在工作中流露出的勤奋，默默地教会我一个非常有意义的过程——从绘图板上画出你的想法，一步步亲手把它做出来，并且亲身去探索更好的、达到目标的途径。” 这也正是他后来作医学研究时享受的过程。可见，父母对我们的影响真是身教重于言教。

艰难挑战和抉择的开始

山中伸弥是家中唯一的儿子，他本来想自己会顺理成章地继承家里的小工厂。但奇怪的是，他父亲却不这么想。上初中时，父亲对他说, “伸弥，你不用接手我的生意，你应该当一名医生，去帮助病人。” 山中教授后来回忆到这点时说到，“我也不知道父亲为什么会这样对我说，也许他认为我没有作生意的天赋；也许他希望我能有一份更稳定的工作，而不是经营一家容易受经济环境影响的小企业。我非常尊重父亲，听了他的话，去做了一名医生，我至今还记得，他非常开心。”

高中毕业后，山中伸弥成功进入了神户大学医学院，并在六年后拿到医学博士学位，进入⼤阪国立医院担任了两年住院医生。由于喜欢柔道和橄榄球，在运动中多次骨折，所以他选择成为一名骨科医生。作了住院医生，对于医生这个职业而言，应该是相对稳定了，可以顺利地走下去了；但对山中伸弥而言，却成了艰难挑战和抉择的开始。首先，作为外科医生，他发现自己的动手能力并没有想象中的好，别人半小时完成的手术，他要做两个小时，加上主管医生的严厉，让他对自己的能力渐渐失去了信心。另外，在接触许多患有难以治疗的疾病的病人时，他意识到临床上有很多疾病，即使是优秀的外科和内科医⽣也无法治愈。他亲眼看到，一个患有严重类⻛湿性关节炎的女病人，在几年内变得形容枯槁。这让他，一个有着救死扶伤心志的人，产生了深深的无力感。而最终，让他下决心转变人生道路的，是父亲的去世。

从医生到研究者的转变

山中伸弥的父亲是在他作住院医生期间去世的。他父亲长期患有糖尿病，并因为受工伤输血，不幸染上丙型肝炎、后来发展成肝硬化。当时的医学研究还没有发现丙型肝炎病毒，所以完全没有有效的治疗方法。在父亲⽣命的最后两年，山中伸弥作为医学⽣和住院医⽣给他打针、打点滴，父亲因为患病一定很痛，但他却看起来却非常开心，他在接受儿子的治疗，他对儿子能成为医生非常自豪。后来山中伸弥回忆说，“我父亲很开心我能照顾他。但我却感觉无比痛苦，我觉得自己很没用。作为一名年轻医生，我无法帮助自己的父亲，也无法帮助许多其他病人。”

痛苦而难忘的临床经历最终促使他改变了目标，不再成为一名帮助患者摆脱痛苦的外科医⽣，而是成为一名基础医学研究者，希望通过找出难治性疾病的发病机制，最终找到治愈⽅法，来帮助像他父亲一样的患者。

我非常能体会山中伸弥在这个重大转变中的感受。生命上的艰难经历，常常成为发生重大转变的契机。当我们面对而不是逃避在我们身上发生的每一件事，并怀有一种真切的态度时，从生命里所产生的反应，会让我们走上一条道路，带着使命感，超越自己的想象和认知。以前，山中伸弥从来没有想过会成为一名医学研究者，但借着他在每一件事上真诚的回应，一双看不见的手，将他带上了这条未知的，同样充满了艰辛的道路。

起伏的研究生涯中的坚持

山中伸弥是带着一个清晰的愿景，放弃稳定的医生职业而选择研究领域的，所以他很坚定而清楚地知道自己要什么，就是通过医学研究来帮助患者。这说起来容易，做起来却很难，但他不妥协，因为那是在生命的艰难里，从他心里升起一种使命感。他重新回到学校，并于1993年拿到了医学研究的博士学位，毕业后他去了美国著名的Gladstone Institute作博士后，1996年他又回到日本，经历了一系列波折，1999年他终于在奈良科学技术⼤学得到了一个副教授的职位，并第一次拥有了自己的实验室，他说自己很幸运，几位才华横溢的同事和学⽣加⼊了他的实验室。

作为首席研究员，他必须为自己的实验室制定一个长远的研究方向和计划，最后，经过严肃的考量，他将实验室的目标设定为，从体细胞⽣成胚胎干细胞样多功能细胞，而无需使用胚胎。正是这一决定，使他的实验室走上了正确的方向。由于研究的需要，他的实验室几经辗转，从奈良搬到京都大学，后来又迁移到东京大学，在这个过程中， 大多数实验室成员一路追随着他，并在2006年成功的发展出iPS细胞技术。这时，距离他1989年离开医生的职业，已经过去了17年。他说，“感谢这项新技术，我离我的愿景又近了一步。” 他的愿景在人生的起起伏伏中，一直没有变过。

使不可能成为可能

虽然每一种基础医学的研究，发展到临床应用都需要长期的验证。但iPS细胞的治疗潜力，是不容小觑的，并且在一些严重疾病的临床治疗上已经有了多种应用尝试，比如帕金森病、瞎眼、心脏衰竭、脊髓损伤、肝脏衰竭、糖尿病、贫血、关节性疾病等等。这些病的情况都非常严重而且可怕。但是，如果仔细想一下这些疾病的原因，就会发现相当简单。它们都是由一两种或几种细胞的功能丧失引起的。如果我们能在体外，生产出有病人特异性基因的功能性细胞，来代替受损伤的细胞，这些难以治疗的疾病，就有可能痊愈。

在iPS细胞技术出来之前，医生们对这些严重疾病只能维持病情现状，无能为力；但这项技术出现之后，根治成为可能，使得众多科学家纷纷投入对这些疾病的治疗研究。虽然临床验证还需要时日，但iPS细胞技术已经在医学研究领域——如疾病模型的建立、药物筛选、细胞治疗、癌症治疗等方面发挥了巨大作用。

我觉得自己还是医生

自从这项技术发明以来，它正以不可阻挡的力量，自我推动着向前发展。此时，山中教授想的是什么呢？他说，“25年前，我作为一个外科医生开始我的职业生涯，虽然后来因为各种原因，我改变了职业方向，从临床转向科研。但直到现在，我觉得自己还是医生，我真的很想帮助病人。所以，我整个的人生目标，就是要把这项技术，干细胞技术，真正地带给病人，带向临床应用。” 从他当医生的第一天起，这个初心从未改变。

他也一直没有忘记父亲对他的期许。他说，“是父亲让我走上了医学的道路，当我成为一名医生时，他非常高兴。但他一去世，我就放弃做医生，转行成了研究者。我认为父亲对我的职业转变会很生气，他会说，伸弥，别再摇晃试管了，回来帮助病人吧。在我将来再次见到父亲之前，我真心地想要尽快把IPS细胞技术带给病人，让他们在实际中受益。”