石慧琳

偶然事件的典范

青霉素是我们太熟悉的一种药物了，在生活中随处可见。发烧或感染常服用的阿莫西林，就是一种青霉素的衍生物。青霉素是第一个广泛使用的抗生素，它的问世，不仅延长了人类的平均寿命，还开启了抗生素时代，对公共卫生和医学发展具有深远的影响。在二战期间，它拯救了约1200万人的生命，使士兵的细菌感染死亡率从14%降低至3%；战后，它的使用迅速扩展到民用领域，在20世纪40年代至60年代，减少了肺炎、梅毒、链球菌感染等严重疾病的发病率和死亡率，肺炎的死亡率从30%降至不到5%。

发现青霉素的故事，也是我们熟知的科学传奇之一。用一个词概括就是“偶然”。它的发现者亚历山大·弗莱明爵士是一名微生物学家，以实验室的脏乱不整理闻名，一次他度了一个两个星期的长假，回来后发现，本来要扔掉的一个细菌培养皿里，长出了霉菌，而霉菌的周围竟然出现了一个没有细菌生长的环形。弗莱明没有忽视这个偶然的发现，认为是霉菌分泌的某种物质起到了杀死细菌的作用，从而发现了这种物质——青霉素。

从表面上看，这个巨大的成就真是偶然的典范。由于青霉素在二战时期发挥的巨大作用，和对医学界的深远影响，弗莱明爵士与另两位在青霉素的提纯和应用方面作出重大贡献的科学家弗洛里和钱恩，一起获得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。连弗莱明都说，“青霉素不是我发明的，是大⾃然的杰作，我只是偶然发现了它。”

但真的就如此偶然吗？这样的偶然有发生在你我身上吗？偶然的背后，有什么必然，是我们可以借鉴并学习、得益处的吗？

一个被命运谦卑过的人

当我们来细看在弗莱明身上发生的故事，才发现，在他一生中发生的偶然事件，还真不止发现青霉素这一件事。如果偶然常常发生在一个人身上，那么他有什么特别之处或诀窍吗？

弗莱明出身低微，是一个被命运谦卑过的人。1881年他出生在苏格兰洛克菲尔德偏远乡下一个世代务农的家庭，在家中八个弟兄姊妹中排行第七。全家人靠着经营一个占地 800 英亩的农场维持生计，最近的邻居也在一英里开外。所以，他家的孩子有着得天独厚的优势，常常在乡间的溪流、山谷和荒原中游荡。弗莱明后来感恩的说，“我们不知不觉地从大自然中学到了很多东西。” 乡间的田野生活，在不知不觉间，教给他很强的细致观察能力，这为他以后的研究打下了基础。

但命运多舛，在弗莱明七岁那年，父亲去世了。快乐无忧的童年生活，从此嘎然而止。他的大哥继承了农场的经营，母亲和大哥一起担负起养育一家人的重担。1895年，年纪稍长后，13岁左右的弗莱明和几个弟兄姊妹一起搬到伦敦生活。他投奔了当时已经在伦敦当上眼科医生的哥哥汤姆。汤姆鼓励他从事商业，于是他进入一所类似技校的学校学习，16岁毕业后，去了一家专营美国贸易的船务公司上了四年班，他对这份工作确实不是很感兴趣。

这就是他的成长，平平无奇，淹没于众人。在20岁之前没有任何过人之处。他出身低微、家境贫寒，一直在为生存挣扎，为了一份能糊口的工作忙碌。没有什么偶然的幸运，只有生活的磨砺。我想，在这段时期，他几乎没有什么选择的机会，从而学会了一件事，就是接受和顺服，接受生命的赐予，面对现实。那么后来，“偶然”是怎么出现在他的人生里的呢？

抓住了改变命运的机会

1900年，弗莱明还在船务公司上班的时候，英国与南非殖民地之间爆发了布尔战争，弗莱明和两个兄弟加入了伦敦的苏格兰陆军团，为去南非参战接受训练。这个陆军团最后证明只起到了一个训练营的作用，并没有去南非，但磨练了他们的射击、游泳甚至水球技能。弗莱明成为了一名公认的神枪手，开始崭露头角。他发现自己能将很多事情干的出色，渐渐找到了信心。这个看似不相关的陆军团训练，却成为了决定他以后，人生道路走向的关键点。

不久以后，一个大大的偶然降临在他身上，使他有了改变命运的机会。1901年，他的一个终身未婚的叔叔去世，留下了一笔可观的遗产，平等份额地留给了他的兄弟姐妹、侄女侄子。弗莱明分到了250英镑，相当于现在的差不多一万英镑，不算多但也不少。他的哥哥汤姆鼓励他善用这笔财富，并建议他学习医学。

他听了哥哥的话，参加了医学院的入学考试，并且成绩名列前茅，有好几个医学院可以选择。他选择了伦敦圣玛丽医院的附属医学院，原因竟然是——他在苏格兰陆军团受训时，与来自这个医学院的队伍打过水球。这决定也太随意了吧！没有什么复杂的考量和计算吗？我有点摸不着头脑。

但不管怎么说，一个穷打工仔，过着没有什么前途的生活，有一天一笔可观的遗产从天而降，砸到他头上，他用这笔钱敲开了医学院的大门。嗯，他的故事里开始有点偶然和传奇了。虽然比起后来的故事，只是一个小小的不起眼的开头。

从外科医生到医学研究者

1906年，弗莱明以优异的成绩从伦敦圣玛丽医院附属医学院毕业，并获得了独立开诊所的资格。他有志要当一名外科医生，并准备接受训练以取得外科医生资格。他也确实在1909年，通过了测试，获得了外科医生资格。但他从来没做过全职外科医生…… ？

事实是，1906年，他毕业后就进入了圣玛丽医院的研究部门，在细菌学家、免疫学先驱阿姆罗斯·赖特爵士手下作了一名助理研究员。弗莱明以前从来没有参与研究的想法。这是怎么转过来的？

原因令人匪夷所思。圣玛丽医院步枪俱乐部队长，知道弗莱明是一个神枪手，希望他能留在圣玛丽医院，加入步枪俱乐部。这位队长竭力说服弗莱明从事研究工作，从而能留在圣玛丽医院，并将他推荐给自己工作部门的上司，同样是俱乐部热心成员的阿姆罗斯·赖特爵士。当时，如果弗莱明选择了外科道路，他就必须要离开圣玛丽医院……

就这样，因为步枪俱乐部，他转行作了医学研究者，放弃了作外科医生。在接下来49年的职业生涯里，他一直在圣玛丽医院工作，先是一名讲师，后来又成为细菌学教授。命运又给他开了一个偶然的玩笑。也许在他人生的前二十年，他没有什么选择的机会，已经习惯了接受和顺服，而不习惯于他一定想要什么或去争取什么。

在研究领域展露头角

熟悉弗莱明的人，都说他是个沉默不语，脚踏实地的人。但他做事真的很出色，渐渐在他的领域崭露头角。在阿姆罗斯·赖特爵士手下工作，使他有机会接触到各种感染性疾病，并积极地学习和寻找治疗方法。

赖特爵士为人宽容，虽然只是个助理研究员，弗莱明已经被允许按照自己的兴趣独立进行科学研究，这在当时是不多见的。1909年，弗莱明开始了，对痤疮进行免疫接种的独立研究。同年，一种有效治疗梅毒的药物606从德国带到了伦敦，弗莱明成了极少数在当地，能有效地通过静脉注射606，成功治疗梅毒病人的人，这为他赢得了学术上的声誉。

在对生命的敬畏里，去发现和寻找

1914年一战爆发。赖特爵士率领他的研究小组奔赴法国前线，建立了战地医院实验室，研究疫苗是否可以防止伤口感染。弗莱明在陆军医疗队担任上尉，这给了他极其难得的系统学习致病菌的好机会。在此期间，他亲眼目睹了许多战友的死亡，导致这些死亡的，往往不是战斗中造成的直接伤口，而是无法控制的后续感染。这些死亡给他造成了很大的心理冲击，但他没有停在那里，而是积极地去验证许多自己对治疗的想法。

当时，对抗感染的主要手段是消毒剂。但他和赖特证实，使用消毒剂清理伤口，实际效果并不理想。细菌并没有被真正杀死，反而杀死了人体的吞噬细胞，使得伤口更容易发生恶性感染；而且尽管使用了消毒剂，但作用只是局部的，深层伤口中的厌氧菌仍然存在，并大量繁殖。他们建议用浓盐水冲洗伤口，但这项建议直到二战时期才被广泛采用。冲洗必须尽早进行，如果伤口已经严重感染，浓盐水的应用也无济于事了。

此外，他还与其他同事一起进行了多项重要的研究，尤其值得注意的有两项。他进行了历史上第一个关于医院内交叉感染的科学研究，如今院内感染已成为备受关注的问题。此外，他还推动了输血技术的改进，研究了柠檬酸钠的抗凝作用和钙的凝血作用，并成功利用新技术为100名伤员输血。

战争是残酷的。目睹人的死亡，却无能为力，让人感觉生命的渺小和易逝。目睹那么多战友的死亡，我想，这一定让弗莱明更加珍惜生命，更加积极地去寻找有效的治疗药物，这成了萦绕在他心中，挥之不去的念想。他一直在想、一直在找，所以才会对偶然的发现有感觉。这样的状态被之后的两次重大发现所验证。

预备好了发现的眼睛

发现青霉素的成就太过于耀眼，所以人们往往忽略了在此之前，他还有一个重要发现——溶菌酶。这又是一个偶然事件。

1918年一战结束后，弗莱明回到圣玛丽医学院。1921年的一天，他患上了重感冒。当时他正在培养一种新的黄色球菌，索性就取了一点鼻腔粘液，滴在固体培养基上。两周后，弗莱明在清洗前，最后一次检查培养皿时，发现一个有趣的现象。在这段时间里，无数细菌菌落生长和繁殖；然而，接种粘液的区域仍然干净，他由此推断，粘液中很可能存在着抑制细菌生长的物质。随后他更发现，泪液、唾液、皮肤、头发和指甲中都含有这种“抗菌素”，但汗水和尿液中却没有，加热或蛋白沉淀剂都会破坏这种物质的抗菌功能。他推断这种活性物质一定是一种酶。后来，这种“抗菌素”被命名为溶菌酶。

为了进一步研究溶菌酶，弗莱明曾四处收集眼泪，甚至一度让同事们见到他，都避之不及。这件事还被画成漫画刊登在报纸上。1922年1月，他发现鸡蛋清中含有高活性的溶菌酶，才解决了溶菌酶的来源问题。同年晚些时候，弗莱明发表了第一篇关于溶菌酶的研究论文。接下来的七年里，他和助手持续研究这种新发现的酶，但结果令人失望，溶菌酶仅对少数，对人体无害的细菌有效，对多种人体致病菌并没有作用。

虽然溶菌酶对人体致病菌的抗菌作用不强，但却成了发现青霉素的前奏。两者发现的过程简直同出一辙。以至于弗莱明后来见证说，“溶菌酶的非凡的溶菌能力，让我看到了天然抗生素物质的强大功效。不幸的是，溶菌酶对那些不会感染人类的微生物作用最强，但它对我而言意义非凡。因为，它为我铺平了青霉素之路。”

所以你说偶然是什么，也许对我们是偶然，对别人只是一个重复的过程。因为他那双发现的眼睛，已经预备好要看到他想看到的东西。

表面上是偶然，实际上是重复

讲到这里，终于又回到发现青霉素的故事了。开头，我们简短地提及了那个“偶然”的过程。但读到现在，你还觉得那么“偶然”吗？事件的发生也许是偶然的，但对于一双预备好的发现的眼睛，一切似乎又是必然的。

1928 年，在研究流感病毒时，弗莱明发现金黄色葡萄球菌的培养皿上意外长出了霉菌，霉菌在自身周围形成了一个无菌圈。这对他而言，更是溶菌酶实验的情景重现，而不是第一次的偶然，那个熟悉的无菌圈，让他立刻敏锐地捕捉到了信号，霉菌很可能分泌了杀死葡萄球菌的物质。于是他进行了下一步实验，发现霉菌分泌物可以抑制葡萄球菌的生长，即使稀释 800 倍也有效果。接着，他分离出这种霉菌，并鉴定出它属于青霉菌属。这种抗菌物质作用广泛，不止对葡萄球菌，对所有革兰氏阳性细菌都有效。而这些细菌会导致猩红热、肺炎、淋病、脑膜炎和白喉等很多感染性疾病。后来，他将这种霉菌分泌的抗菌活性物质，命名为青霉素。

弗莱明于 1929 年公布了他的发现。在《英国实验病理学杂志》上发表了一篇关于青霉素及其潜在用途的论文。就是这篇论文使他在1945年获得诺贝尔奖，但当时并没有引起特别重视。

顺便说一句，很多故事为了戏剧性效果，常说弗莱明的实验室以脏乱闻名，堆着很多忘了丢掉的细菌培养皿。但我要更正的是，这并不真实。将培养皿放在室温下较长时间，做最后一次观察——试图发现新的变异菌落——再进行清洗，这是他在研究中养成的习惯，以有机会发现新的现象，他是故意这么作的，并不是忘了扔掉那些培养皿。也正是这个外人看起来很不好的习惯，给了他发现青霉素的机会。

青霉素巨大影响的背景

弗莱明于 1929 年发表了发现青霉素的论文，并依据研究结果，指出青霉素将会有重要用途，但此后十年，青霉素的研究和应用并没有大的进展，处于停滞期。这其中有几个原因。第一，弗莱明作为免疫学家，有着医学背景的研究者，不具备药物提纯的技能，无法从青霉菌中提纯出青霉素，进行下一步实验。这一步需要与，拥有这一技能的化学家合作；第二，这十年中，弗莱明在青霉菌提取物的动物实验上，并没有取得很好的效果，这让他有点失去信心；第三，其它一些抗生素也涌现出来，应用于民用日常治疗，对抗生素的需要没有战争时，那么大量而急切。

1939年，英国牛津大学病理学系主任弗洛里和旅英的德国生物化学家钱恩合作，从封尘10年的文献堆里，发现了弗莱明这篇具有巨大医疗价值的文献。他们的团队重复了弗莱明的工作，证实了青霉素论文的结果，并成功的以化学方法，从青霉菌中提纯了青霉素。1941年，青霉素首次运用于人类测试，并取得成功。当时，由于二战的需要，在英美政府的鼓励下，很快找到大规模生产青霉素的方法。

由此可见，青霉素后来的快速发展和应用，已经超出了弗莱明作为微生物学家的工作范畴，以他的研究为起头，更多有效的团队参与进来，推动了青霉素的快速研究发展和广泛应用。二战的爆发，以及战争中常见的特定感染性疾病，产生了对青霉素的巨大需要。这些都是青霉素产生巨大影响不可或缺的背景。

追求的心和发现的眼睛

在另外一个故事中，我们讲到新型冠状病毒的全球大流行，使得mRNA疫苗在这种特殊情形里，快速发展并被广泛应用。如果不是这种危机发生，正常情况下对mRNA疫苗的需要，并没有那么迫切。这正是时势造英雄。

青霉素能迅速在临床被广泛推广使用，得益于残酷的二战以及1941年日本偷袭珍珠港，促使美国不得不加入战局。否则，钱恩恐怕很难成功游说美国，投入到青霉素的临床研发当中。从实验室的结果，到实际的临床应用和大规模生产，还存在一系列巨大困难需要克服。

临床应用的研发过程，存在很多阻力。青霉素的分离纯化极其困难，它的水溶液极不稳定，很容易分解失效；青霉菌的提取物，口服时对豚鼠的致死性很高。这些结果，很容易让人认为这个药物不值得开发。弗莱明当初发现的菌株，青霉素的产量极低。高产量菌株是在美国发现的，一系列关键性技术和临床研究都是在美国实现的。这些都需要政府的支持和强大的经济军事实力为根基。

美国军方出于战争需要，将青霉素的应用列入重点开发项目，并动员数百名生化学家，解决了青霉素的工业纯化问题。当时的青霉素工业生产，采用的还是最原始的细菌表面培养法，美国的一家工厂使用了57万个培养皿轮回操作，工作量之大可想而知。但是，青霉素毕竟被大量生产出来了，并完全满足了同盟国战场上士兵的需要，对扭转战局，发挥了巨大作用。战后，青霉素也得到了广泛应用，拯救了数以千万计的生命。

这些不可预知的偶然，成就了今天青霉素的地位和作用。而我们在其中所感触到的，是在这个过程中，那颗追求的心，和发现的眼睛。那个最偶然中的必然。